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Effetto del genotipo CYP2D6 sull'esposizione e l'efficacia di Risperidone e Aripiprazolo


L'enzima polimorfico CYP2D6 metabolizza i farmaci antipsicotici Risperidone ( Risperdal ) e Aripiprazolo ( Abilify ) nei loro metaboliti attivi, 9-OH-Risperidone e deidroAripiprazolo.

Uno studio ha quantificato l'effetto della variabilità genetica di CYP2D6 sull'esposizione e sul trattamento con Risperidone e Aripiprazolo in una vasta popolazione di pazienti.

Sono stati ottenuti retrospettivamente i dati dei pazienti da un database di monitoraggio terapeutico di routine presso il Centro di psicofarmacologia del Diakonhjemmet Hospital, Oslo, Norvegia, tra il 2005 e il 2018.
Le persone incluse nelle analisi erano pazienti con genotipizzazione CYP2D6 trattati con Risperidone o Aripiprazolo.

I criteri di inclusione per la misurazione dei parametri farmacocinetici ( concentrazioni sieriche di farmaco e metaboliti ) sono stati la somministrazione orale di Risperidone o Aripiprazolo, informazioni note sulla dose giornaliera e sulle co-medicazioni prescritte, ed età superiore a 18 anni.

I criteri di esclusione includevano la poliassunzione di farmaci noti per essere inibitori di CYP2D6 o induttori o inibitori di CYP3A4.
Il fallimento del trattamento è stato analizzato in tutti i pazienti trattati con Risperidone o Aripiprazolo senza questi criteri.

Il primo endpoint dell’analisi era il metabolismo di Risperidone in 9-OH-Risperidone e Aripiprazolo in deidroAripiprazolo, stimato in base al rapporto log-trasformato tra le concentrazioni di metabolita e farmaco originario ( per esempio, rapporto metabolico per Risperidone, 9-OH-Risperidone / Risperidone e rapporto metabolico per Aripiprazolo, deidroAripiprazolo / Aripiprazolo ).
Il secondo endpoint era la misurazione dell'esposizione al farmaco, quantificata dalla somma normalizzata per dose delle concentrazioni sieriche del farmaco originario e di metabolita attivo ( cioè, porzione attiva ).
Il fallimento del trattamento ( terzo endpoint ) è stato misurato quando il numero di pazienti è passato da Risperidone o Aripiprazolo a un altro farmaco antipsicotico entro 1 anno dall'ultima analisi di monitoraggio del farmaco terapeutico di Risperidone o Aripiprazolo.

I sottogruppi di pazienti sono stati definiti dallo stato di metabolizzatore determinato dal genotipo CYP2D6: metabolizzatori scarsi, metabolizzatori intermedi, metabolizzatori normali e metabolizzatori ultrarapidi.

ANOVA è stato utilizzato per valutare le differenze nei rapporti metabolici, nelle frazioni attive e nelle dosi giornaliere tra le singole categorie di metabolizzatori; i fallimenti terapeutici di Risperidone e Aripiprazolo sono stati confrontati utilizzando il sottogruppo di metabolizzatori normali come riferimento.

Sono stati inclusi nello studio 1.288 pazienti trattati con Risperidone e 1.334 pazienti trattati con Aripiprazolo, di cui 725 ( 56% ) trattati con Risperidone e 890 ( 67% ) trattati con Aripiprazolo erano ammissibili per le analisi di farmacocinetica.

Il genotipo CYP2D6 ha modificato in modo significativo il metabolismo di Risperidone e Aripiprazolo con conseguente aumento di circa 1.6 volte e 1.4 volte dell'esposizione alla porzione attiva di Risperidone e Aripiprazolo nei metabolizzatori scarsi e intermedi rispetto ai metabolizzatori normali, rispettivamente ( odds ratio, OR per concentrazione di porzione attiva di Risperidone normalizzata per dose 1.568; per concentrazione di frazione attiva di Aripiprazolo normalizzata per dose 1.585; P minore di 0.0001 per tutti ).

Rispetto alle dosi per i metabolizzatori normali, i medici hanno ridotto le dosi giornaliere di Risperidone e Aripiprazolo somministrate ai metabolizzatori scarsi del 19% ( P=0.010 ) e del 15% ( P=0.033 ), rispettivamente.

L'incidenza del passaggio da Risperidone a un altro antipsicotico è aumentata nei metabolizzatori ultrarapidi ( OR 2.934, P=0.003 ) e nei metabolizzatori scarsi ( 1.874, P=0.015 ); per contro, l'incidenza del passaggio da Aripiprazolo a un altro antipsicotico non è’stata significativamente correlata allo stato di metabolizzatore di CYP2D6.

Il genotipo CYP2D6 ha avuto un effetto clinico sostanziale sull'esposizione a Risperidone e Aripiprazolo e sul fallimento terapeutico di Risperidone.
La genotipizzazione preventiva di CYP2D6 potrebbe essere utile per l'individuazione del dosaggio di Risperidone e Aripiprazolo e l'ottimizzazione del trattamento. ( Xagena2019 )

Jukic MM et al, Lancet Psychiatry 2019; 6: 418-426

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